诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
边角料食品成“流量密码” 鱼龙混杂亟待加强监管******
边角料食品成“流量密码”但鱼龙混杂亟待加强监管
专家建议出台标准严把质量安全关
□ 本报记者 赵晨熙
“永远不要对‘边角料’抱有偏见！”用手机对桌上摆放的三袋食品从不同角度拍了两张照片后，家住北京市海淀区五路居的张延在朋友圈发送了一条推荐零食的消息。
他所推荐的这三款零食分别是猪肉脯、牛肉干和核桃仁，它们有一个共同特征——“卖相”不好。
“这些叫边角料食品，就是那些被压碎挤破，品相不太好的食品。”张延解释称，这些零食口感与正品无异，价格却便宜不少，绝对是“物丑价廉”的佳品。
当前，边角料食品受到越来越多年轻人的热捧，网购平台成为边角料食品最大的销售渠道。但边角料食品存在质量良莠不齐、以次充好等问题，食品安全存在隐患。
“边角料食品既能让消费者得实惠，也能为企业降本增效，但‘双赢’的前提是产品必须符合食品安全标准。”中国人民大学法学院教授刘俊海近日接受《法治日报》记者采访时指出，边角料食品非法外之地，应考虑出台相应标准规范，并加大监管力度，保障消费者舌尖上的安全。
边角料食品销售量暴增
自诩为“资深吃货”的杨喆早在几年前就对边角料食品有所了解。
“当时一家大型面包房出售吐司面包边，外观不齐整，但吃起来口感不错。”杨喆透露，最初的边角料食品大多来自面包房和蛋糕店，店家将加工剩下的面包边、蛋糕边等食材装袋销售。由于价格便宜，受众群体主要为中老年消费者。如今再次爆火的边角料食品则更像“网红食品”，追求猎奇的年轻人成为主要购买群体。
记者在某电商平台输入“边角料食品”关键词，搜索出大量店铺，其中以肉脯、牛肉干等肉类食品边角料为主，也有包括巧克力威化碎、海苔碎、核桃仁碎等各类食品。
“头两年生意一般，不少消费者对边角料食品心存芥蒂，认为是‘剩’的或是坏的，宣传产品时根本不敢提边角料等字样。”某售卖肉干边角料的商家向记者透露，自己的主业是做牛肉干加工，由于每批加工都能剩余一些边角辅料，为避免浪费就将这些肉干边角料再次调味后出售。最近一年边角料食品大热，有顾客甚至专门询问产品是否属于边角料食品，因此商家在宣传时都会力推边角料食品的概念。
一组数据也足以说明边角料食品的炙手可热。
据魔镜市场情报数据平台发布的《2022年一季度消费新潜力白皮书》(以下简称《白皮书》)显示，2022年第一季度，零食边角料相关产品在某电商平台销售额为2030万元，同比增长1749.23%。
产品良莠不齐问题频发
“千万别怀疑边角料食品的实力”“边角料食品好吃不贵，按斤囤不心疼”……在某社交平台上，不少帖子向网友们极力宣传着边角料食品的优势。
边角料食品是否真的物美价廉？记者调查后发现，现状并不乐观。
记者浏览了某电商平台多家销售边角料食品的店铺评价后发现，不少消费者都吐槽食品名不副实，甚至存在以次充好，销售“三无”产品等问题。
杨喆曾在某电商店铺购买一款五连包促销装的边角料肉脯，收到货后发现，产品包装非常简陋，塑料包装袋上仅印有猪肉脯字样，并无生产商、产品信息等具体标识，就连生产日期、保质期等关键信息都只是印在袋内的一张小白纸上。
杨喆就此询问过商家，商家解释称产品均为生产线加工生产，只是分装方式不同，质量绝无问题，且边角料食品并非完整正品，因此无法使用原产品包装袋进行包装。
“来路不明”是当前边角料食品存在的又一大问题。有消费者吐槽，自己购买的猪肉脯碎中竟然还夹杂着一些“不知道是什么种类的肉丝”。
记者发现，这类“混合产品”绝非偶然，多名消费者表示，在购买的边角料食品中发现过“不明产品”，有些同一包装内的食品吃起来口感味道也相差很多，不像是同一批次、同一生产线生产的食品。
在从事食品加工行业多年的李智看来，除非是一些大型食品加工厂，否则边角料的产出是很有限的。
“食品边角料是在制作食品时出现的零碎材料，因形状等原因无法被正品采用。企业为了经济效益，会控制边角料的产生，即便出现，大部分也会被用作食品原料，回收再制作。”李智认为，实际中大规模售卖的边角料食品不能排除是从多种渠道收集而来。
随着边角料食品逐渐成为“流量密码”，很多人在购买时都忽略了价格，有消费者“算账”后发现，一些打着物美价廉旗号的边角料食品和正品价格相差无几，有的甚至超过正品售价。
《白皮书》提到无法保证产品品质、性价比存疑、演变成营销概念已成为边角料食品行业的痛点。部分商家用低质量产品、宠物食品和临期食品冒充零食边角料；部分商家通过包装方式误导消费者，产品真实价格甚至高于正装产品；还有的商家仅将边角料作为营销概念添加至一般商品的标题中。
亟待出台相关标准规范
“边角料食品也是食品，食品经营者必须遵守食品安全法等相关法律规定，确保产品符合食品安全标准。”中国法学会消费者权益保护法学研究会副秘书长陈音江指出，根据食品安全法规定，食品包装上应有食品名称、配料表、生产者名称、地址、生产日期、保质期、生产许可证编号等信息。尽管边角料食品多采用“散装模式”，但法律规定，散装食品外包装也要标明食品名称、生产日期、保质期等内容。
刘俊海补充指出，消费者权益保护法明确消费者享有知情权，因此商家不能以简装等任何理由推脱提供产品信息，更不能销售“三无”食品。
鉴于当前边角料食品多在网络渠道售卖，陈音江提醒电商平台也要加大审核力度。电子商务法规定，平台对于商家具有资格审核义务，在食品、药品等关于公民生命健康安全的领域，平台未尽资质资格审核义务造成消费者损害的，应当承担相应责任。因此，在呼吁商家遵纪守法的同时，更应强化电商平台责任，对商家严格审核，一旦出现消费者投诉等要积极介入并协助调查，保障消费者权益。
“目前我国对于边角料食品，并没有对应的产品标准或管理规范，使其处于‘灰色’地带。”刘俊海认为，针对边角料食品的特殊性，可以考虑由相关部门或行业协会等出台相应的标准和规范，避免出现监管盲区。
刘俊海举例称，可对边角料食品的加工、存放、包装和销售模式等进行规范。比如，哪些食品边角料适宜出售，哪些不适宜；边角料食品可能含有多批次产品，如何合理确定保质期等。
同时，还应加强对边角料食品的监管，相关部门应对肉脯碎等重点品类食品的生产、销售等环节进行抽检，电商平台也应收集消费者投诉问题，协助相关部门形成监管合力。对出现问题的商家要采取“零容忍”态度，强化打击力度，加大不法商家违法成本，合力严把边角料食品的质量关和安全关。
漫画/李晓军
